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東富龍之“可控”凍融系統在現代生物制品生產中的應用


       隨著科學技術的進步、醫藥產業的發展,醫療衛生成為保障人類生命安全的重要防線。其中生物醫藥在整個制藥行業中發展迅速,生物制品成為越來越重要的治療手段。


       在生物制品生產過程中,將其暴露在不合適的條件下而不采取有效的措施對環境進行控制,會對生物制品質量造成風險,間接的威脅患者的生命安全。對于以溶液形式保存的生物制品來說,原料以及中間品的有效保存至關重要。而對于熱敏感的生物制品(如圖1)來說,低溫保存可很好的保證生物制品的活性,這是當今生物制藥工業中比較有效、經濟的方式。


圖1 部分生物制品

      通常,液態生物制品是在-40至-80℃超低溫冰箱(如圖2)或冰柜內進行低溫保存,然后通過25℃左右的水浴循環器或在室溫(25℃)條件下進行解凍。傳統的冷凍和解凍容器是采用不銹鋼或PE材質的瓶或桶(如圖3)。


圖2 低溫冰箱


圖3 常見生物產品中間體儲存容器

然而,這些傳統的冷凍和解凍方式存在以下幾個問題:

1、冷凍和解凍速率均不可控,后期無法重復;

2、凍融距離(厚度)不同,后期無法進行工藝放大和控制;

3、法規符合性問題(無電子簽名、電子記錄等)。


進而會造成:

1、產品或中間體均一性低,生物制品穩定性差,質量發生變化,活性和安全性降低;

2、微生物污染風險;

3、生物制品的保存期縮短;

4、生產成本上升,生產效率降低。


       然而,傳統冷凍和解凍的方法仍然是絕大多數生物制藥企業生產過程中使用的方式,這里面不乏成本層面的考慮。隨著生物制品從研發階段發展到商業大生產階段,生物制藥企業不得不面對,如何保證工藝放大的一致性與商業化生產時如何提升產能的問題。首先,企業需要全面考慮冷凍步驟的產能與上下游的匹配;其次,在保證產品質量與安全的前提下,需要最大限度地降低生產成本,提高效率。盡管傳統方法在現代生物制藥行業研發過程中仍大量使用并能達到一定的效果,但產品進入晚期臨床和商業化后,傳統的凍融方式需要增加勞動強度、產品受污染的風險及繁瑣的驗證過程,無法滿足大規模生產的需求。

       另一方面,近幾年SUS(Single Use System:一次性使用系統,主要以2D多層共擠袋(如圖4)為主,在生物制品行業發展迅速。與傳統PE瓶或桶相比, SUS 具有較大的操作方便性,不僅能夠降低企業的投入成本(廠房、設備),而且能夠有效的提高企業的生產、驗證效率。一次性系統的使用對凍融系統提出了更大的挑戰。

      其實早在20世紀末,國外生物制品企業就已面對這些問題。更好的冷凍和解凍方式應運而生,并已廣泛的運用到各類生物制品的生產過程中。這便是可控凍融系統(CFTS:CONTROLLED  FREEZE-THAW SYSTEM)


圖4 一次性儲液袋

       可控凍融系統將冷凍與解凍工藝集于一體,該系統區別于傳統的超低溫冰箱加水浴循環器方式,采用可控的凍融方式,可以為液態生物制品,尤其是生物大分子中間品提供可控的(過程分析技術的應用,及時反饋、及時修正)、可重復的(同規格產品的凍融,研發向商業化生產的工藝放大)、強大的(高效的冷熱交換技術)凍融環境。可控凍融系統不僅可以把微生物污染的風險進行降低,還可以在保證產品質量和穩定性的前提下,有效延長產品的保存期。

       東富龍憑借在凍干機擱板高效換熱(制冷、加熱)方面積累的豐富經驗,結合生物市場的應用需求,自主研發了可控凍融系統(臥式如圖5、立式如圖6),冷凍效果如圖7,設備特點如下:


圖5 臥式凍融系統



圖6 立式凍融系統

圖7 冷凍效果


1、可靠

--穩定性;

--可靠性:

穩定性和可靠性都是對設備最基本的要求,必須保證設備本身可以在長時間內(不小于24h)持續穩定運行。只有這樣才能確保生產過程中不會因為設備故障而導致生產無法正常進行。

2、安全

--對人員的安全性考慮:

設備具有良好的人機交互使用環境,具備完善的安全防護措施(如安全聯鎖、安全警示等)。確保在人員操作過程中,不會對人員產生傷害。

--對產品的安全性考慮:

一方面是一次性儲液袋選擇上的考慮:確認廠家擁有完整的質量保障生產體系(確保生產的袋子是合格的)、袋子的完整性測試、材質確認、相容性測試、E/L(可提取物/浸出物)安全性評估等方面;

另一方面是對凍融工藝的考慮:凍融距離的合理控制、產品配方、上下游轉移過程中的安全措施控制。

3、合規

--GMP合規性(基于設備的考慮);

--具有審計追蹤功能,即軟件合規性(符合 FDA 21 CFR PART 11;

--生產過程中的GMP合規性(如生物產品長途運輸過程中的審計追蹤;

--廠房的合規性考慮(設備對廠房潔凈級別、溫度、濕度的要求);

--驗證的考慮(設備驗證、儀器儀表驗證);

--文件體系的合規性(完整性的考慮);

--等其它方面的考慮(防止交叉污染的措施);

4、工藝符合

--針對不同產品開展相應的工藝研究;

--工藝開發(基于產品研發管線的布局,開發適用于研發、中試放大、商業化生產的工藝控制);

--對生產過程中不同因素對產品質量影響的對比研究;

--基于不同產品,開發及摸索在可控凍融系統中的凍融速率區間。

5、對比

--臥式凍融系統與立式凍融系統;




表1 臥式凍融系統與立式凍融系統性能對比(溶液:水)


--立式凍融系統與其他品牌:
東富龍開發的立式凍融系統與其他品牌產品相比,輕量化的設計,擁有小巧的尺寸,快捷的速凍與復融速率。



       隨著國內外生物制藥產業的激烈競爭,生物制藥公司在合理布局研發管線方面,將面臨提高質量、降低風險及投入成本、進一步提高效率的挑戰。小編相信,東富龍自主研發的可控凍融系統將在助力生物制品的發展中發揮更大的作用,引領我國生物制藥技術更加蓬勃發展,更快的加入國際生物制藥一線俱樂部。
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